Чтобы опасные старые клетки не накапливались и не провоцировали хронические болезни, их можно устранить с помощью Т-лимфоцитов, распознающих клеточную старость.
Со временем в наших клетках накапливаются разнообразные дефекты – в генах появляются мутации, повреждённые белки перестают работать, как надо. Обычно в ответ на дефекты и повреждения должна включаться программа клеточного суицида: клетка уничтожает сама себя, и делает это так, чтобы доставить окружающим как можно меньше беспокойства. Но часто случается иначе: программа суицида не срабатывает, и клетка продолжает стареть.
С одной стороны, в стареющей клетке отключён механизм деления, и стать раковой она не сможет. (И даже размножение раковой клетки можно остановить, если спровоцировать в ней старение.) С другой стороны, она активно выделяет в окружающую среду целый набор соединений, воспалительные сигналы, ферменты, расщепляющие другие белки и пр. – такой коктейль, выделяемый дряхлеющей клеткой, плохо влияет на окружающую ткань. Стареющие клетки провоцируют общее фоновое воспаление в организме, повышают риск атеросклероза, вредят мозгу и вообще укорачивают жизнь. В норме их должны уничтожать иммунные клетки, которые приходят, так сказать, на запах старости, то есть по следам тех молекул, которые выбрасывают из себя стареющие клетки. Но бывает, что они продолжают накапливаться, накапливаться и накапливаться.
Чтобы избавиться от них, можно использовать специальные сенолитические препараты, уничтожающие старые клетки, и поиском таких препаратов занимаются множество лабораторий по всему миру. Однако исследователи из Мемориального онкологического центра им. Слоуна–Кеттеринга поступили иначе – они улучшили собственные иммунные клетки организма, чтобы они активнее уничтожали клеточный балласт.
Собственно, авторы работы использовали метод CAR Т-лимфоцитов, где CAR означает chimaeric antigen receptor – то есть Т-лимфоциты с химерным рецептором к антигену. Т-клетки узнают, кого нужно уничтожить, с помощью поверхностных рецепторов, которые узнают определённые молекулы – антигены. Но рецепторы работают с разной эффективностью; кроме того, у Т-лимфоцитов вообще может не оказаться рецепторов к нужному антигену. Суть метода CAR Т-лимфоцитов в том, что у индивидуума берут Т-клетки и модифицируют их рецепторы так, чтобы они узнавали конкретные молекулы-антигены и узнавали их хорошо. Обычно CAR T-лимфоциты настраивают на раковые клетки, конструируя им такие рецепторы, которые узнавали бы только раковые молекулы-антигены, отсутствующие на здоровых клетках.
Можно ли Т-лимфоциты настроить на старые клетки? Для начала в старых клетках нужно найти такие белки, которые бы сидели на их наружной клеточной мембране и которые были бы свойственны только старым клеткам. У человеческих и мышиных старых клеток удалось найти восемь наиболее многообещающих в этом смысле белков, из которых выбрали рецептор uPAR, который активно участвует в деградации старой ткани и которого почти нет у нестарых клеток. (Кстати, тот же uPAR, только в растворимой форме, считается одним из маркеров разных хронических болезней, включая диабет и почечные болезни, в которых клеточное старение играет большую роль.)
Исследователи настроили мышиные Т-лимфоциты распознавать рецептор uPAR и запустили их обратно в мышей, откуда их и взяли. В статье в Nature говорится, что модифицированные Т-лимфоциты справились с задачей и уничтожили старые клетки. Причём эти старые клетки были как раз раковые, которых сначала заставили состариться, чтобы они перестали делиться. То есть CAR T-лимфоциты, нацеленные против стареющих клеток, можно использовать как дополнение к противораковой терапии – потому что всё равно раковые клетки, пусть и состарившиеся, нужно куда-то девать. Кроме того, CAR T-лимфоциты улучшили состояние печени у мышей с неалкогольным стеатогепатитом, когда в печени начинается воспаление на фоне жирового перерождения.
Модифицированные Т-лимфоциты, нацеленные против стареющих клеток, могли бы стать удачной альтернативой сенолитическим препаратам, которые, как пишет портал Nature, порой оказываются токсичны, то есть вредят не только старым клеткам, но и всем остальным. Но такие Т-лимфоциты предстоит ещё испытать на людях, и, возможно, для уничтожения человеческих старых клеток Т-лимфоцитам нужен рецептор против какого-то другого белка. Наконец, не стоит забывать, что метод CAR T-клеток пока что очень недёшев, и можно только надеяться на то, что когда-нибудь он станет более-менее обычной медицинской услугой.
Автор: Кирилл Стасевич
